In der schlichten Eingangshalle im Südturm sind ein Holzkruzifixus aus dem 18. Jahrhundert und links am Windfang der Grabstein von Regine Luther (gest. 8.10.1653), der Frau des Stiftsrates Johann Martin Luther, erwähnenswert.
Die wichtigsten Kunstwerke aus dem Spätmittelalter sind die drei vollplastischen Steinfiguren mit Sockel und Baldachin an der Nordseite des Schiffes. Nach urkundlicher Erwähnung wurden diese Plastiken in dem 1503 erbauten Westchor aufgestellt; später erhielten sie ihren heutigen Platz. Die Steinbildnisse sind lebensgroß mit etwas gedrungenen Proportionen. Die beiden Bistumsheiligen, Bischof Donatus von Arezzo (westlich) und Johannes der Evangelist (östlich) flankieren den Gründer des Meißner Bistums, Kaiser Otto I. Ausdrucksstarke Gesichter, lebendiger Faltenwurf und effektvolle plastische Durchbildung machen die Figurengruppe zu einem wirkungsvollen Element in dem sonst schlichten Raum.
Aus dem Spätmittelalter ist ein schönes Beispiel eines Grabsteines mit der in Flachrelief dargestellten Witwe Brunos von der Pforte erhalten (Sterbejahr 1503). Der Stein ist an der Nordwand des Altarraumes aufgestellt.
Vor der Reformation geschaffene Bildwerke, sind noch vereinzelt im Inneren des Domes zu finden. So das Wappen des Bischofs Johann VI. von Sahlhausen, einmal als Sandsteinrelief an der Nordwand des Ostchores und als Bronzetafel an der Südwand des südlichen Seitenschiffes. Der Bischof hatte um 1500 als Bauherr für die damalige Stiftskirche und das Wurzener Schloss (als Bischofssitz) hervorragende Bedeutung.
Im Grabmal von Johann VI. waren von 1559-1576 vorübergehend die Gebeine des Bischofs Benno von Meißen aufbewahrt worden. Das Grabmal wurde 1931 beim Einbau einer Heizung aufgelassen, die Reste der Gebeine des Bischofs von Sahlhausen in eine Gruft im Ostchor umgebettet.
Ein Totenschild für den Bruder Johann VI., Georg von Sahlhausen, ein bemaltes Relief mit Umschrift, befindet sich ebenfalls an der Südwand des Seitenschiffes.
Das um 1500 entstandene Wappen des Domes mit der Darstellung der Verkündigung des Engels an Maria war über der Sakristei an der Südwand des Ostchores angebracht. Es wurde im Sommer 2008 gestohlen.
Nach der Einführung der Reformation wurde die Innenausstattung wesentlich verändert, vieles wurde zerstört. Seit 1542 wurde im Dom evangelischer Gottesdienst gehalten. Durch den größeren Platzbedarf einer Predigtkirche machte sich der Einbau von Emporen erforderlich. Die Nordempore wurde 1555 und die Südempore 1593 eingebaut (diese wurde später wieder entfernt).
Im Jahre 1817 wurde das Innere des Domes im Stil der Neugotik umgestaltet. Es war die erste neugotische Kirchenausstattung in Sachsen überhaupt. Bauherren waren der Dompropst Architekt Christian Ludwig Stieglitz und der Dechant Immanuel Christian Leberecht von Ampach. Das Altarbild, die Taufe Jesu im Jordan, befindet sich heute an der Westwand des südlichen Seitenschiffes. Es wurde von Friedrich Matthäi aus Dresden gemalt und erhielt bei der letzten Veränderung des Innenraumes der Kirche 1932 diesen Platz.
1931/32 fand eine radikale purifizierende und historisierende Neugestaltung des Dominneren durch Georg Wrba statt. Abschluss dieser Arbeit war der Orgeleinbau im Jahr 1932. Die Orgel ist ein Werk der Firma Jehmlich aus Dresden. Sie besaß ursprünglich 3 Manuale, 44 Register, Pedal und eine elektropneumatische Steuerung. Nach einer grundlegenden Sanierung des Instrumentes durch die Orgelwerkstatt Christian Reinhold aus Bernsdorf in den Jahren 1998 bis 2001 verfügt die Orgel nun über 49 klingende Register.
Weitere Umgestaltungen um 1932 betrafen unter anderem das frühere Hauptportal des Domes, das in den Südturm verlegt wurde und die Anordnung der Bänke, deren Rückenlehnen 180° drehbar sind; für die Gottesdienste ist der gewohnte Blick in Richtung Osten auf Altar und Kanzel möglich, während bei Musikveranstaltungen eine „Konzertachse“ mit dem Blick zum Westchor geschaffen wird.
Eine herausragende denkmalpflegerische Leistung im Zeitraum 1985-1990 ist die Aufdeckung der Seccomalerei in der ersten Etage des Nordturmes. Sie stammt aus der zweiten Hälfte des 15. Jahrhunderts und weist in der Gestaltung der Figuren hochgotische Stilmerkmale auf. In mehreren Wandfeldern sind biblische Szenen dargestellt. Besonders gut erhalten ist die Darstellung einer sogenannten „Anna Selbdritt“, d.h. Mutter Anna mit Tochter Maria und Enkelkind Jesus. Sie sind an den Wänden eines ehemaligen, später vermauerten Ostfensters mit alten Sitznischen angebracht. Der Raum diente vermutlich als Privatkapelle der Bischöfe. Unterhalb des sehr großen Fensters in der Nordwand wurden auch Reste eines sehr alten, jetzt zugemauerten Kamins gefunden.
Besonderheiten
Eine expressive Wirkung erzielen die Elemente der Innenausstattung von 1931/32, die der Dresdner Bildhauer Professor Georg Wrba gestaltete. Der Zyklus spätexpressionistischer Bildwerke in Bronzeguss besteht u.a. aus der Kreuzigungsgruppe im Altarraum, der Kanzel, dem Domherrengestühl im Ostchor und dem Geländer an der Sängerempore mit dem Bildnis Martin Luthers sowie einer Gedenktafel für den Ehrenbürger Wurzens, Hermann Ilgen, der durch eine Stiftung die Domerneuerung finanziell ermöglichte. Eindrucksvoll sind die an der Kanzel vollplastisch dargestellten Apostelköpfe ausgeführt, als naturalistische Bildnisse der damaligen Domherren, des Künstlers und des Stifters.
Dramatisch wirkt die Kreuzigungsgruppe, Jesus und die beiden Schächer im Gegenlicht der Chorfenster. Raumgreifende Körpersprache und expressive Mimik der beiden Schächer stehen im Gegensatz zur würdigen Haltung des gekreuzigten Christus, dessen Körperhaltung Festigkeit und geistige Beherrschung ausstrahlt. Der sich von Jesus abwendende Schächer trägt negroide Züge, was dem Völkergemisch in der damaligen römischen Provinz Judäa geschuldet und möglicherweise auch ein Zeichen des damaligen „völkischen“ Verständnisses gewesen sein mag, aber nach heutigem Empfinden nicht unkritisch zu sehen ist.
